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    素材搜集 五月西方医学世界——马尔堡病毒

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      马尔堡病毒马尔堡病毒,又称绿猴病病毒,绿猴因子、马尔、马堡病毒等,是一种致命性病毒,马尔堡出血热的致病源。马尔堡病毒和埃博拉病毒有关,亦是同样源自非洲乌干达及肯尼亚一带,为人类和其他灵长类的共通疾病。病毒是由动物传染给人类,但病毒终极来源不明。

      马尔堡病毒可以透过体液,包括血液、排泄物、唾液及呕吐物传播。对于这种具高度传染能力,而同时致命的疾病,目前没有任何疫苗或医治的方法。病患者病状为发高烧,腹泻、呕吐,身体各孔穴严重出血。通常病发后一周死亡。病发死亡率为百分之二十五至百分之一百。

      2004年10月起,马尔堡病毒在非洲安哥拉爆发,至2005年7月才平息,超过300人病发身亡。据美国疾病预防及控制中心数字[1],2005年内,病症个案以每天3%速度增加。这次爆发的发病死亡率维持高达99%,首五个月更高达100%。

      中文名 马尔堡病毒 外文名 Marburg virus 传播方式 体液(包括血液、唾液等) 患病症状 红疹,发高烧,腹泻、呕吐等 病发死亡率 25%至100% 病毒来自 "Filoviridae"族病原结构马尔堡病毒结构为典型的丝状病毒,形似丝线,直径通常一样,但长度介于800至14,000纳米(nm),通常感染力最强时长度约为790 nm。病毒物质由七种已知蛋白质组成。马尔堡病毒结构与埃博拉几乎一样,但两者的抗原反应不一。换言之,两者在引致感染者体内产生的抗体不同。

      马尔堡病毒是第一种被发现的线状病毒,病毒基因组为单股负链RNA,长约19kb,编码7种病毒蛋白,包括N蛋白 (nucleoprotein,NP)、病毒蛋白35 (VP35)、病毒蛋白30 (VP30)、病毒蛋白24 (VP24)、糖蛋白4 (gp4)、RNA依赖的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40)。

      传播历史马尔堡病毒与埃博拉病毒属于同“丝状病毒科”家族,它的发现早于埃博拉病毒。

      在1967年秋,西德马尔堡、马尔堡病毒法兰克福和南斯拉夫贝尔格莱德的几所医学实验室的工作人员中同时暴发了一种严重出血热,有31人发病,其中7人死亡,病症亦因此而以该地命名,之后在法兰克福及贝尔格莱德亦有病例。31人中,25人是直接感染,当中七人死亡。直接染病的人多是因为接触当地实验室内染有马尔堡病的猴子而致病。另外六人是二次感染,当中包括两名医生,一名护士,一名解剖助理,及一名兽医的妻子。他们都是与直接感染的病人,有紧密接触。两名医生是在抽血时不慎接触病者血液染病。这次爆发的来源经调查后,发现是来自非洲乌干达一种品种为 Cercopithecus aethiops 的猴子。西德的一家公司入口该批染有病毒的猴子,原意是用来研制小儿麻痹症的疫苗。

      1975年,一名从津巴布韦回到南非的人,感染了另外三名南非人。但该次小规模爆发只引致了一人死亡。

      1980年及1987年在肯尼亚亦有发现马尔堡出血病,但亦没有大规模爆发。之后最大的爆发发生在1998年至2000年的刚果民主共和国。149宗个案中123人死亡。

      2004年10月起,马尔堡病毒马尔堡病毒在非洲安哥拉爆发,至2005年7月才平息,超过300人病发身亡。据美国疾病预防及控制中心数字,2005年内,病症个案以每天3%速度增加。这次爆发的发病死亡率维持高达99%,首五个月更高达100%。

      2014年10月5日,由乌干达政府卫生部宣布:该国发生新一轮马尔堡出血热疫情。乌干达首都坎帕拉一名医务人员被发现死于马尔堡病毒,这名死者在9月18日前后出现头痛等症状,身体状况不断恶化,9月28日不幸离世。他的血液样本经过检验后,确证感染马尔堡病毒。乌当局已将与这名死者有过接触的80人隔离。乌卫生部强调,这次发现的马尔堡出血热和正在西非暴发的埃博拉出血热疫情无关。

      2014年10月7日,根据乌卫生部10月7日发布的消息称,与马尔堡病毒感染死亡者亲密接触的人中,有8人出现症状,另外,乌卫生部在密切接触死者名单中,增加了17人,截止6日为止,处于医学观察的人数达到97人。[3]易感人群马尔堡病毒最容易感染儿童,在非洲,有75%的病例发生在5岁以下儿童,成人感染者大多为与受感染儿童接触密切的亲属和医护人员。

      生物特性马尔堡病毒病毒对热有中度抵抗力,56℃ 30分钟不能完全灭活,但60℃ 1小时感染性丧失。在室温及4℃存放35 天其感染性基本不变,-70℃可以长期保存。一定剂量的紫外线、γ射线、脂溶剂、β-丙内酯、次氯酸、酚类等均可灭活。本病毒可在多种细胞中培养,其中包括Vero细胞、Vero E6细胞和Hela细胞等。只发现一种血清型。

      传播途径马尔堡病毒感染病毒的非人灵长类动物和病人是主要传染源。通常先由被感染的非人灵长类动物(如绿猴) 将病毒传染给人,然后再由病人传染给其他健康人。马尔堡病毒的传染性极强,症状越重的患者传染性越强,潜伏期患者的传染性弱。人不是病毒自然循环中的一部分,只是偶然被感染。本病毒在自然界中的储存宿主尚不清楚。

      主要经密切接触传播,即接触病死动物和病人的尸体,以及感染动物和病人的血液、分泌物、排泄物、呕吐物、飞沫等,经粘膜和破损的皮肤传播。在非洲疫区,因葬礼时接触病人尸体,曾多次发生本病暴发。通过密切接触也可以造成医院感染和实验室感染。此外,通过使用被污染的注射器等可造成医源性传播。有报道,病人在临床康复3月内,仍可在精液中检出马尔堡病毒,因此,存在性传播的可能性。通过含本病毒的气溶胶感染实验动物也有报道。

      发病机制马尔堡病毒进入人体后,首先侵犯树突状细胞和巨噬细胞,尔后被带至区域淋巴结,在淋巴系统内播散,并通过血行感染肝、脾和其他组织。本病的发病机制主要包含以下两方面:1. 病毒感染宿主细胞导致细胞的直接损伤:其机制是:病毒和细胞表面的凝集素结合,通过病毒蛋白的毒性作用导致细胞坏死。

      2. 病毒和机体免疫系统相互作用导致细胞的间接损伤:其机制是:1 病毒由入侵部位扩散至各系统,从而抑制机体固有免疫应答,包括树突状细胞和巨噬细胞对1型干扰素的应答;2 由于病毒感染,树突状细胞对T细胞的活化受到部分抑制,从而影响体液免疫反应; 3 在整个感染过程中产生大量淋巴细胞凋亡,导致免疫抑制; 4 受感染的巨噬细胞产生各种介质,并通过各种途径导致严重病变,如细胞表面表达组织因子引发播散性血管内凝血;细胞因子和趋化因子的释放导致血管功能失调、低血压和多脏器功能衰竭等。

      临床表现马尔堡病毒感染后,可引起临床表现以发热、出血症状为主要表现的疾病,被称为马尔堡出血热。由于马尔堡病毒来自于非洲绿猴并主要在非洲流行,因此马尔堡出血热又被称为青猴病和非洲出血热。马尔马尔堡病毒疫苗堡出血热初期的病征与其他传染病如疟疾、伤寒相似,因此有时断症因难,特别是零星出现时。

      马尔堡出血热的潜伏期一般为3~9天,病人突然发热、畏寒、头痛、全身疲乏、大量出汗、肌肉酸痛、咽痛、咳嗽、胸痛。最初的症状很像流感,随后病人会出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、全身皮疹,最后出现口鼻出血、尿血、阴道出血和消化道出血,严重者可发生休克,有大约1/4的患者死亡。

      发病特征是突然出现的发烧,头痛,肌肉痛。一星期内,皮肤出现红疹,然后有呕吐、胸及腹痛,及腹泻。之后病者可能出现黄胆,神志不清,肝衰竭,严重出血。患者复原过程十分漫长,并且经常出现阴囊收缩、复发肝炎、脊随炎、眼睛、耳下腺感染等等后遗症。不同地区的医疗设备及支援对生还率影响很大,部分发达国家出现时死亡率只有25%,但在发展中国家死亡率却可以高达100%。

      一般相信病毒是透过与染病的人畜紧密接触,通过体液传播。日常接触相信不会传染。病患者危急时,体内的病毒传染力最强。部分非洲地区的殓葬风俗应该是导致疾病传播的原因之一。

      不少研究机构正尝试研制对抗马尔堡药物及疫苗。2004年美国的研究人员已发现豚鼠注入不活跃的病毒后不会被感染。

      病理改变除横纹肌、肺和骨骼之外,几乎所有器官都可受损。其中肝、肾、淋巴组织的损害最为严重,脑、心、脾次之。肝、脾肿大,呈黑色。肝易破碎,切开时有多量血液流出,呈浅黄色。脾明显充血,滤泡消失,髓质软,呈粥糊样,在红色脾髓中可见大量巨噬细胞。红髓坏死并伴淋巴组织破坏,脾小体内淋巴细胞明显减少。肝细胞变性和坏死,常见透明变性。库普弗细胞 (枯否细胞) 肿胀凸出,充满细胞残渣和红细胞,窦状隙充满细胞碎屑。门静脉间隙内单核细胞蓄积,但在肝坏死达到高峰时,可见肝细胞再生现象。淋巴组织的单核细胞变形。除了局限的出血和小动脉内膜炎外,肺内损害较少。神经系统的病变主要散布在脑神经胶质的各种成分,包括星状细胞、小神经胶质细胞和少突胶质神经细胞等。神经胶质的损害有两种,一是增生性,表现为胶质结节和玫瑰花状形成。二是变性,表现为核固缩和核破裂。脑实质中可见多处出血。此外,还普遍存在脑水肿。

      治疗措施一般支持治疗应卧床休息,就地隔离治疗。给高热量、适量维生素流食或半流食。

      液体疗法补充足够的液体和电解质,补液应以等渗液和盐液为主,常用的有平衡盐液和葡萄糖盐水等。以保持水、电解质和酸碱平衡。

      恢复期病人血清治疗如给早期病人注射恢复期患者的血清,可能有效。

      对症和并发症治疗有明显出血者应输新鲜血,以提供大量正常功能的血小板和凝血因子;血小板数明显减少者,应输血小板;对合并有弥散性血管内凝血者,可用肝素等抗凝药物治疗。心功能不全者应用强心药物;肾性少尿者,可按急性肾功能衰竭处理:限制入液量,应用利尿剂,保持电解质和酸碱平衡,必要时采取透析疗法;肝功能受损者可给予保肝治疗。重症病人可酌情应用抗生素预防感染。

      抗体治疗PNAS:抗体治疗让灵长类动物抵抗埃博拉和马尔堡病毒来自美国陆军传染病医学研究所的军事科学家们首次证实基于抗体的疗法能够成功地保护猴子免受致命性埃博拉病毒和马尔堡病毒感染。此外,甚至是感染后两天进行抗体治疗,这些猴子也得到全面的保护。迄今为止,这一成就不是任何抵抗这些病毒的实验性治疗方法所能比拟的。相关研究结果于2012年3月12日发表在PNAS期刊上。

      属于线状病毒的埃博拉病毒和马尔堡病毒导致人患上出血热(hemorrhagic fever),病死率高达90%。它们是一种全球性健康问题,且被认为是潜在性的生物威胁因子。当前,还没有获得批准上市进行销售的疫苗或疗法用于人类治疗,这就使得开发这些产品成为当务之急。[4]来自美国陆军传染病医学研究所在受控实验室条件下,让一些猴子接触致死剂量的丝状病毒,然后从存活下来的猴子体内提取抗体。这些存活下来的猴子产生高水平的抗体来抵抗这些传染病。研究人员从它们身上收集血清,进行抗体纯化,并对纯化的抗体进行病毒中和活性测试,然后开展进一步实验。

      在第一项研究中,感染马尔堡病毒的猴子在感染15到30分钟后用抗体进行治疗,然后在感染后第4天和第8天再进行治疗。这些猴子完全得到保护,没有表现出任何疾病症状,而且在它们的血液里也不存在可检测到的病毒水平。再者,所有猴子对马尔堡病毒产生免疫应答,而且当这种病毒再次侵袭时都能够存活下来。

      在接下来一系列实验中,猴子感染上埃博拉病毒或者马尔堡病毒,在感染2天后对它们进行抗体治疗,然后在感染后第4天和第8天再进行治疗。抗体延迟治疗同样保护这两组猴子(一组感染埃博拉病毒,一组感染马尔堡病毒)免受侵袭。在每组中,三只猴子中有两只在治疗后没有表现出临床疾病症状,而第三只猴子在完全康复后产生轻微的症状。

      在过去将近十年里,丝状病毒研究科学界因为大量尝试利用抗体保护猴子免受丝状病毒侵袭的实验都遭遇失败,因而不重视基于抗体的疗法。用于人类的抗丝状病毒疗法提供新的方法。

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